Limita al este con los estados brasileños de Rondônia, Mato Grosso y Mato Grosso do Sul, al sur con el Chaco boreal de Paraguay, al sur y suroeste con el departamento boliviano de Chuquisaca, al oeste con el de Cochabamba y al norte con el de Beni. Ubicado al sureste de las estribaciones de la cordillera Oriental de los Andes, su territorio recuerda un tejado a dos aguas, debido a que hacia el norte se extiende la red del Amazonas (Mamoré, San Miguel, San Martín y Guaporé) y hacia el sur la del Paraguay y la cuenca cerrada de los bañados de Izozog, en los Llanos de Chiquitos.
En numerosos lugares aparecen pantanales como los de Otuquis y Salinas de San José. Sirve de divisoria entre ambos sectores la serranía de Santiago (1.424 m). Por la gran extensión, el clima varía desde el tropical de dos estaciones en el norte, donde dominan los bosques, preferentemente los de galería en torno a los ríos, pasando por la sabana arbolada central, hasta la sabana espinosa meridional. Estas condiciones han hecho del territorio un lugar muy apto para la ganadería extensiva de vacuno, para lo cual se han mejorado las comunicaciones por carretera y ferrocarril. Los cultivos son de subsistencia en las partes bajas con plantas tropicales, si bien en altura, concretamente en la región de Los Yungas, dominan la vid, los frutales y el maíz.
